深圳大学医学部药学院程永现特聘教授团队在探索中药药效物​质的化学调控方面取得新进展

    近期，深圳大学医学部药学院程永现教授团队，在美国化学会创办的有机化学领域TOP期刊《Organic Letters》连续发表两篇中药药效物质化学调控的文章：《Discovery of Populusone, a Skeletal Stimulator of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells from Populus euphratica Exudates》和《(+/−)-Lucidumone, a COX-2 Inhibitory Caged Fungal Meroterpenoid from Ganoderma lucidum》，后者被遴选为封面文章。

揭示中药药效物质对于保障中医临床用药的安全性与有效性、认识中药治病的科学原理以及创制新药与健康产品均具有重要意义。程永现教授团队长期坚持在中医治则治法启发下开展中药药效物质的基础与应用开发研究，并在虫类中药、灵芝类中药及树脂类中药干预慢性病及新药转化研究方面形成了聚焦和特色。

胡杨又被称为大漠中的英雄树，“生而千年不死、死而千年不倒、倒而千年不朽”是对胡杨的美誉。胡桐泪系胡杨在盐碱的非生物胁迫下分泌的树脂，自古被纳入中药使用。程永现与焦亚斌教授联合培养的硕士研究生刘凯新从中分离鉴定了一个形状上类似“蜗牛”的结构新颖的西松烷型二萜，借助仿生学启发，继而发现该分子可显著促进间充质干细胞的增殖与分化，提示其对创面修复的潜力（Org. Lett. 2019，DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00423; 我校朱艳霞博士为论文的共同第一作者）。

图1胡桐泪中西松烷型二萜Populusone及其调控角质细胞基因和蛋白表达而促进间充质干细胞的增殖与分化；图片来源：程永现课题组

灵芝又被称为中华仙草，“如意草”，是同领域全球研究的热点，灵芝也是中国大健康产业的重要元素，来自中国中药协会等机构的数据显示，目前国内从事灵芝产业的公司多达500多家，灵芝产业年产值接近百亿元。就生物合成的角度而言，灵芝杂萜是一类经由莽草酸途径和甲戊二羟酸途径而生成的具有广泛和重要药理活性的混源萜类物质。程永现团队曾开拓了灵芝杂萜的研究，并发现了一系列结构新颖且在抗脏器纤维化、神经系统调节等方面具有显著生理活性的杂萜成分。灵芝是真菌或蘑菇类，种类较多，常见于热带、亚热带地区，也是我国或广东省“南药”的重要或代表性品种。赤芝是目前被收入中国药典的二个灵芝品种之一，团队过去曾对其进行过多次研究，根据OSMAC（one strains many compounds）原理，此次研究选择云南永胜地区产的赤芝进行研究，晏永明博士等从中发现一个具有莽草酸、甲戊二羟酸、丙酮酸三条生物合成途径参与的“笼状”的杂萜分子（Lucidumone），由于其含量低微，给挖掘其药理作用带来挑战。COX-2是经典的非甾体类抗炎药物发现的重要靶点，曾诞生重磅炸弹式药物如赛来替布（Celecoxib）。近年来研究发现，众所周知的解热镇痛药物阿司匹林的抗炎机制也与COX-2密切相关。我们首先发现Lucidumone可选择性抑制COX-2酶活性，Lucidumone是外消旋体，手性拆分后 (−)-Lucidumone的活性明显优于右旋异构体的活性，通过基于小分子配体与受体生物大分子相互作用的分子对接，研究人员成功筛查到(−)-Lucidumone与人源COX-2一系列可能的结合位点并采用定点突变技术构建了COX-2蛋白相应位点突变体。通过对突变体与化合物的体外结合能力及酶活性抑制参数的鉴定，研究人员发现，COX-2第385位的酪氨酸残基（Tyr 385）对于(−)-Lucidumone对COX-2的抑制效应至关重要。Tyr 385位点突变后，(−)-Lucidumone对COX-2酶活的抑制效应显著降低。这表明(−)-Lucidumone可能直接结合COX-2的Tyr 385位点进而抑制COX-2活性。尽管Tyr 385也是Celecoxib的结合位点，该研究却发现了作用于此位点的崭新骨架结构，为新一代抗炎药物研究奠定了基础。该论文近日被有机化学领域TOP期刊Organic Letters在线发表（原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.9b02840），并被遴选为当期杂志封面。程永现是本论文的通讯作者，晏永明、张昊星及刘欢为论文的共同第一作者。

该研究受到国家杰出青年科学基金（81525026）、NSFC-云南联合基金重点项目（U1702287）及国家重点研发计划（2017YFA0503900）等项目资助。

图2 “如意草”灵芝及其中“笼状”杂萜分子Lucidumone被遴选为Org. Lett.封面文章，图片来源：程永现课题组

研究成果链接：

1. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.orglett.9b00423

2. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.orglett.9b02840?source=chemport